Справочник лекарств

Учитывая высокую антибактериальную активность замещенных производных 8-оксихинолина, а также присущее им побочное действие, был исследован ряд близких химических соединений. В 60-х годах была обнаружена

высокая химиотерапевтическая активность некоторых родственных оксихинолинам производных нафтиридина. Весьма активной оказалась налидиксоваякислота (невиграмон, неграм). Затем было получено новое высокоактивноесоединение, производное хинолина оксолиниевая кислота, близкая по спектру действия к налидиксовой кислоте, но более активная (in vitro в 2 4 раза). Оба препарата применяют главным образом при инфекционных заболеваниях мочевых путей. Практически особых преимуществ у оксолиниевойкислоты не обнаружено.

В продолжение этих работ был синтезирован целый ряд производных4-хинолона. Соединения этой группы оказались активными антибактериальными средствами, причем особенно активны соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновыйцикл, а в положении 6 - атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами (хинолоны второго поколения).

По сравнению с налидиксовой и оксолиниевой кислотами соединенияэтой группы: обладают более широким спектром действия. Они эффективныне только при инфекциях мочевых путей, но и при других инфекционныхзаболеваниях.

По активности в отношении ряда бактерий они превосходят налидиксовую кислоту в 10 - 20 раз.

В последнее время ряд фторхиноланов, в том числе препараты норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и др. широко применяютв медицинской практике.

В механизме действия фторхинолонов особое значение имеет их влияниена метаболизм ДНК бактерий. Эти препараты ингибируют фермент ДНК-гиразу, содержащуюся в бактериальных клетках и относящуюся к топоизомеразам, контролирующим структуру и функции ДНК. Ингибирование ДНК-гиразы приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект). Антибактериальнаяактивность хинолонов обусловлена также влиянием на РНК бактерий и синтезбактериальных белков, на стабильность мембран и на другие жизненныепроцессы бактериальных клеток.

Все хинолоны сильно действуют на аэробные грамотрицательные бактерии. В отличие от налидиксовой кислоты, они эффективны в отношенииPseudomonas aeruginosa, но менее эффективны в отношении грамположительных бактерий. Большинство штаммов стафилококков чувствительны кхинолонам; стрептококки более устойчивы. Однако степень чувствительности и устойчивости зависит от вида бактерий и особенностей действия того или иного препарата. В отношении анаэробных бактерийфторхинолоны малоактивны.

Все фторхинолоны быстро всасываются из желудочно-кишечного трактаи эффективны при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови наблюдается ранее чем через 2 ч после приема с различными значениями пикаконцентрации и периода полувыведения. Они мало связываются белкамиплазмы; проникают в различные органы и ткани. Выделяются в основномпочками, чаще всего в неизмененном виде.

В связи с высокой эффективностью фторхинолонов ими не следует пользоваться при нетяжелых "банальных" инфекциях.

Основные показания: инфекции мочевых путей; осложненные инфекциидыхательных путей (при грамотрицательной флоре); инфекции, вызванныесальмонеллами и шигеллами; остеомиелиты; простатиты; инфекции, вызванные Pseudomonas.

Обычно фторхинолоны хорошо переносятся. Однако могут возникать побочные явления: тошнота, рвота, диарея. Судя по экспериментальным данным, при щелочном значении рН мочи, возможно выпадение кристаллов хинолонов в почечных канальцах; однако явления нефротоксичности маловероятны, так как рН мочи у людей обычно имеет кислое значение.

Хинолоны могут вызывать головную боль, бессонницу или сонливость,беспокойство, тремор и др. Возможно, что эти явления связаны со способностью хинолонов накапливаться в ЦНС и угнетать рецепторное связываниеГАМК (см. Аминалон) или вытеснять этот тормозной нейромедиатор из местсвязывания (рецепторы). При больших дозах хинолонов возможно развитие судорожных припадков.

Характерной токсикологичеcкой особенностью хинолонов является обнаруженное в условиях эксперимента, развития признаков артропатии у молодых(растущих) животных выражающееся в возникновении везикул и эрозий на хрящевой поверхности суставов. До сих пор нет данных о появлении этой патологии у людей, тем не менее хинолоны противопоказаны детям и подросткам (впериод формирования скелета), а также беременным и кормящим матерям.

Налидиксовая кислота в условиях зксперимента не влияла на хрящевуюповерхность суставов.

Хинолоны могут вызывать и другие побочные явления: кожную сыпь, явления, связанные с фотосенсибилизацией, и др.

Следует учитывать, что хинолоны ингибируют окислительные ферменты печени и могут усиливать действие лекарств, метаболизируемых системой цитохрома Р-45О.

В частности, под влиянием хинолонов усиливаются побочные действия,вызываемые теофиллином.

Вопрос о сравнительной эффективности разных препаратов этой группы иих преимуществах продолжает изучаться.

Большая работа проводится по поиску новых фторхинолонов, в частности,ди- и трифторированных. Высокоэффективным дифторпроизводным препаратом этой группы является ломефлоксацин (см.). Получены такжетрифторпроизводные (темафлоксацин и др.)