Справочник лекарств

Первые лекарственные препараты, получившие применение в качестве

специфических средств для лечения депрессий, появились в конце50-х годов нашего столетия.

В 1957 г. при изучении некоторых производных гидразида изоникотиновой кислоты в качестве противотуберкулезных средств было обращено внимание на их эйфоризирующее действие. 2- Изопропил-1- изоникотиноилгидразинвызывал у больных эйфорию и общее возбуждение. Изучение этого препаратав психоатрической клинике показало, что он эффективен при лечении больных с депрессивными состояниями. Исходя из элементов химической структуры (изопропил ... никотиноилгидразид), он получил название .

Этот препарат стал родоначальником новой группы психотропных средств- антидепрессантов.

Тогда же антидепрессивная активность была обнаружена у гидрохлоридаN- (3- диметиламинопропил)- иминодибензила, получившего название.

Изучение механизма действия ипрониазида показало, что он обладаетхарактерной способностью ингибировать моноаминоксидазу (МАО)- фермент,вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов, втом числе норадреналина, дофамина, серотонина, т.е. основных нейромедиаторов, способствующих передаче нервного возбуждения в ЦНС. Придепрессивных состояниях наблюдается снижение активности норадренергической и серотонинергической синаптической передачи, поэтому вызываемоеипрониазидом торможение инактивации и накопление в мозге этих нейромедиаторов может рассматриваться как ведущий компонент в механизме ихантидепрессивного эффекта.

Ипрониазид и синтезированные в дальнейшем аналогичные ему препаратысоставили составили группу антидепрессантов - ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО).

Имипрамин отличается по механизму действия от ипрониазида. Он не является ингибитором МАО, но тоже стимулирует процессы синаптической передачи в мозге. Объесняется это тем, что имипрамин блокирует > нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервнымиокончаниями, в результате чего происходит их в синаптической щели и активация синаптической передачи. По химической структуре имипрамин является трициклическим соединением (см. формулу), в связи с чем этотантидепрессант и синтезированные в дальнейшем близкие ему препаратыполучили название трициклических антидепрессантов.

Длительное время антидепрессанты - ингибиторы МАО и трициклическиеантидепрессанты были двумя основными антидепрессантов.

Несмотря на разный механизм действия, их антидепрессивная эффективность рассматривалась как результат сходного, а именно активирующего,влияния на синаптическую передачу. Первоначально считали, что главнымв механизме антидепрессивного действия является активация норадренергической передачи, затем стали также придавать большое значение активации серотонинергической передачи.

Со временем появились данные о новых антидепрессантах, отличающихсяот (ингибиторов МАО и трициклических). Возникла необходимость в уточнении классификации препаратов этой группы.

Важную роль сыграло установление неоднородности моноаминоксидаз.

Оказалось, что существуют два типа этого фермента - МАО типа А итипа Б, различающиеся по субстратам, подвергающимся их действию.

МАО типа А ингибирует в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, а МАО типа Б - дезаминированиефенилэтиламина и некоторых других аминов. Ингибиторы МАО могут оказыватьлибо влияние, воздействуя на оба типа фермента, либо избирательно влиять на один тип фермента. Выделяют ингибирование конкурентное и неконкурентное, обратимое и необратимое. Все это может существенносказываться на фармакологических и лечебных свойствах разных ингибиторов МАО.

Ипрониазид и его ближайшие аналоги (изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и другие препараты первого поколения) оказались эффективнымиантидепрессантами, но в связи с неизбирательностью и необратимостьюдействия при их применении наблюдались нежелательные побочные эффекты.

Невозможным оказалось их использование одновременно с рядом другихлекарственных средств (вследствие нарушения их метаболизма).

Препараты этой группы полностью разрушают МАО, и для резинтеза фермента требуется не менее 2 нед.

Одним из серьезных побочных явлений при использовании этих препаратов является так называемый (вернее тираминовый) синдром.

Он выражается в развитии гипертензивных кризов и других осложнений приодновременном применении ипразида и его аналогов с пищевыми продуктами,содержащими тирамин или его предшественник тирозин (сыры, копчености идр.), а также с лекарствами тираминоподобной структуры. Основной причиной этих осложнений является ингибирование ферментативного расщеплениятирамина, обладающего прессорной активностью. Эти осложнения и общаявысокая токсичность (повреждающее влияние на печень и другие органы)привели к тому, что почти все ингибиторы МАО первого поколения былиисключены из номенклатуры лекарственных средств. Ограниченное применение имеет лишь ниаламид.

Со временем выяснилось, что существуют средства, оказывающие избирательное ингибирующее действие на МАО типа А или типа Б. Так, избирательным ингибитором МАО типа А является хлоргилин, относящийся к группе пропаргиламинов, а избирательным ингибитором МАО типа Б - депренил.

Хлоргилин практического применения не получил, а депренил используетсяограниченно в качестве вспомогательного средства для лечения паркинсонизма (см. Депренил).

Крупным достижением последнего времени является создание нового поколения антидепрессантов - ингибиторов МАО, оказывающих избирательное иобратимое действие на активность МАО. Первый представитель этой группыотечественный антидепрессант пиразидил нашел широкое применение в медицинской практике. Препараты этой группы отличаются высокой эффективностью, широким спектром действия и хорошей переносимостью. Полученынекоторые другие антидепрессанты - ингибиторы МАО обратимого действия(тетриндол, инказан, бефол, моклобемид и др.).

Трициклические антидепрессанты, как правило, ингибируют одновременно обратный нейрональный захват разных нейромедиаторных аминов (норадреналина, дофамина, серотонина). Вместе с тем имеются антидепрессанты,относительно избирательно ингибирующие захват разных моноаминов. Так,мапролин более активно тормозит захват норадреналина. В последнее годыстали уделять большее внимание роли серотонина в механизме действияантидепрессантов. Получены антидепрессанты новых химических групп(флуоксетин, флувоксамин и др.), более избирательно тормозящие нейрональный захват серотонина, чем захват норадреналина и дофамина. Избирательным ингибитором обратного захвата серотонина является такжеантидепрессант тразодон.

Наряду с антидепрессантами - ингибиторами МАО и трициклическимиантидепрессантами в настоящее время известен ряд антидепрессантов ,отличающихся от как по структуре, так и по механизмудействия. Получены антидепрессанты трициклического строения(, не оказывающие тормозящего влияния на нейрональныйзахват нейромедиаторов, также как на активность МАО (миансерин и др.).

Получены также антидепрессанты бициклического строения и другойхимической структуры.

Общее свойство всех антидепрессантов - их тимолептическое действие, т.е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния.

Разные антидепрессанты различаются, однако, по сумме фармакологических свойств. Так, у имипрамина, инказана и некоторых других антидепрессантов тимолептическое действие сочетается со стимулирующим эффектом, а у амитриптилина , азафена, фторацизина выражен седативныйкомпонент. У мапротилина антидепрессивное действие сочетается анксиолитическим и седативным эффектами. Ингибитор МАО ниаламид оказываетстимулирующее действие. Пиразидол влияет не только на симптомыдепрессии, но оказывает также ноотропное действие (см. Ноотропныепрепараты), улучшает > ( функции ЦНС.

При выборе средства для фармакотерапии депрессий надо учитывать фармакологические и токсикологические особенности того или иного препарата, симптоматологическую структуру заболевания и уровень тяжести депрессивного состояния.

Антидепрессанты нашли применение не только в психиатрической практике.

Они используются для лечения ряда нейровегетативных и соматических заболеваний, которые иногда можно рассматривать как проявлениедепрессий. Имеются данные об эффективности антидепрессантов у больных, страдающих дискинезиями органов брюшной полости, ИБС,при хронических болевых синдромах и др.

При выборе антидепрессанта следует учитывать его переносимость. Некоторые трициклические антидепрессанты (имизин, амитриптилин) в большихдозах и при длительном применении могут оказывать кардиотоксическое действие. Их надо с осторожностью назначать больным с заболеваниями сердца.

Ряд триклических антидепрессантов (амитриптилин, фторацизин, имипрамини др.) обладает выраженной холинолитической активностью, что затрудняетих применение у больных с гипертрофией предстательной железы, атониейкишечника и мочевого пузыря, глаукомой, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В связи с выраженными побочными явлениями большинствоантидепрессантов - ингибиторов МАО в медицине не применяется, вместес тем в практику широко вошли ингибиторы МАО обратимого действия(пиразидол и др.), отличающиеся хорошей переносимостью.

Трициклические и другие антидепрессанты легко всасываются при приемевнутрь, однако их терапевтическое действие развивается, как правило,постепенно. Тимолептический эффект проявляется обычно через 5-10 днейи более от начала према препарата. Полагают, что замедленное действиеобъясняется тем, что развитие антидепрессивного эффекта связано нетолько с накоплением нейромедиаторов в области нервных окончаний, нотакже с постепенно наступающими под их влиянием адаптационными изменениями в кругообороте нейромедиаторов и в чувствительности к нимрецепторов мозга. Следует, однако, отметить, что лечебный эффект проявляется в различное время при использовании разных антидепрессантов.

Так, действие некоторых новых препаратов (например, тетриндола) проявляется уже через 2 - 3 дня от начала лечения.

С учетом современных знаний об антидепрессантах уместна следующаяих классификация.

1. Антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО):а) ингибиторы МАО необратимого действия;б) обратимые ингибиторы МАО.

2. Антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата:а) неизбирательные ингибиторы нейронального захвата;б) избирательные ингибиторы нейронального захвата.

3. Антидепрессанты разных групп.